1976年12月、薬剤師の杉浦広一氏とその妻・杉浦昭子氏が愛知県西尾市で「スギ薬局」を創業した。医薬品・健康食品・化粧品・日用品の販売、そして処方せん調剤を提供する小型店として出発し、家族経営の規模からのスタートだった。当時の日本のドラッグストア業界は黎明期にあり、医薬品の値引き販売を厳しく制限する再販売価格維持制度と、薬剤師の常駐義務という規制環境のもとで、薬局は地域密着の小規模経営が主流だった。1980年代に入って米国型のドラッグストア（薬剤師常駐＋日用品・化粧品の総合販売）が日本にも紹介され始め、マツモトキヨシ（1987年に株式会社化）、ココカラファイン系列、サンドラッグ等が複数店舗展開へ動き出した時代の入口に、スギ薬局も身を置いていた。

1982年3月、愛知県西尾市で株式会社スギ薬局として法人格を取得し、家族経営から組織的な事業運営へ移行した。法人化直後の1980年代は東海地方の出店期にあたり、創業者夫妻の地元である愛知県を中心に小商圏のドミナント出店を進めた。出店戦略は単なる多店舗化ではなく、薬剤師の常駐と調剤併設という業態の特徴を活かして「医薬品の専門家がいるドラッグストア」という差別化を打ち出した。1990年代を通じて東海3県（愛知・岐阜・三重）での店舗網を密度高く整備し、地域内の同業他社との差別化と物流・人材の集中投資による効率化を両立する基盤を作った。

2000年6月、大阪証券取引所ナスダック・ジャパン市場に株式を上場した。ナスダック・ジャパンは2000年6月に発足したばかりの新興企業向け市場で、米国型のIT・ベンチャー企業を中心に上場を集める設計の市場だった。ドラッグストアという業態は当時の日本ではまだ新興産業の色合いを残しており、スギ薬局のナスダック・ジャパン上場は、医薬品小売の専門家集団としての成長性を市場に問う最初のステップとなった。同市場は後に大阪証券取引所ヘラクレス、ジャスダックへと統合されていく過程で2003年3月に上場廃止となり、スギ薬局は次の市場へ移行した。

2001年8月、東京証券取引所市場第一部および名古屋証券取引所市場第一部に同時上場した。ナスダック・ジャパン上場から1年余りでの本格的な東証一部・名証一部入りであり、上場直後の急速な格上げは、当時のドラッグストア業界の成長期待を反映する象徴的な事象だった。東証一部入りによって機関投資家の組入対象となり、資金調達と知名度の両面で多店舗展開を加速する基盤が整った。創業者・杉浦広一氏の経営判断は「東海ドミナントから全国チェーンへ」という事業領域拡大の意思を市場に示すかたちで動いた。2001年時点の上場ドラッグストア群（ツルハ・マツモトキヨシ・ココカラファイン・サンドラッグ等）と並ぶ位置に、スギ薬局も加わった。

2007年3月、株式会社ジャパンを株式交換により完全子会社化した。ジャパンは関東地方を地盤とするドラッグストアチェーンで、スギ薬局にとっては東海ドミナント戦略から関東進出への大型M&Aだった。株式交換による買収方式は現金支出を抑えつつ、被買収会社の株主を新会社の株主として取り込む手法で、当時のスギ薬局の規模ではキャッシュM&Aより株式交換が現実的だった事情を反映する。買収後の2013年3月にジャパンはスギ薬局に吸収合併され、関東店舗網がスギ薬局の直営拠点に統合された。2008年2月には飯塚薬品株式会社も完全子会社化し（2011年2月にスギ薬局が吸収合併）、東海・関東の店舗網を二段階で拡張した。

2008年9月、新設分割により持株会社体制へ移行し、商号をスギ薬局からスギホールディングスに変更した。スギ薬局・スギメディカルを新設してドラッグストア事業と調剤・医療事業を分離し、HD体制下で複数事業の運営を整理するガバナンス再編だった。M&Aで取得した複数の事業ブランドを統合的に管理する目的と、調剤併設率向上を見据えた医療事業の分社化が、同時期のHD化の背景にあった。創業者の杉浦広一氏は2009年に代表取締役会長兼CEOへ退き、スギ薬局・スギメディカルの代表として、HD全体の経営は現場に近い社長へ委ねつつ、戦略・ブランドの最終判断を会長兼CEOで握る二層構造を作った。

創業者・杉浦広一氏が代表取締役会長兼CEOへ退いた2009年以降、社長職は非同族の生え抜き役員に預けられた。米田幸正氏が2008年に1期、桝田直氏が2009年から2015年まで7期、榊原栄一氏が2016年から2020年まで5期、それぞれ社長を務めた。創業者から直接二代目（長男・杉浦克典氏）へ承継せず、生え抜きの非同族役員に経営を中継ぎさせる承継パターンは、創業者期から二代目期への移行を「事業の成長」と「同族支配の維持」の両立で乗り切るための慎重な設計だった。創業家4名（杉浦広一氏・昭子氏・克典氏・伸哉氏）が合計約12%、株式会社スギ商事が約29%（2016年2月期時点）と、同族の資本支配は維持されたまま、経営の現場は生え抜きが担う構造を形成した。

2016年8月、愛知県大府市に「大府センター」を開設した。新社屋・物流センターを統合した拠点で、本社機能と物流機能を1か所に集中させることで店舗網拡大に伴う物流・在庫管理の効率化を図った。2018年3月にはメドピア株式会社と資本業務提携契約を締結し、オンライン医療プラットフォームとの連携を進めた。2019年9月には株式会社HMA（現スギナーシングケア）を完全子会社化し、介護事業へ参入した。ドラッグストアの店舗網を起点に、調剤・在宅医療・介護まで事業領域を縦に深堀りする戦略が、生え抜き社長期の終盤に明確化してきた。

2021年5月、創業者の長男・杉浦克典氏が代表取締役副社長から代表取締役社長へ昇格した。創業者の杉浦広一氏は代表取締役会長兼CEOから顧問へ退き、2025年2月時点でも代表取締役会長として籍を残しつつ、経営の現場判断は二代目社長へ委ねた。生え抜き役員3名（米田氏・桝田氏・榊原氏）を13年間にわたって挟んだうえでの同族二代目承継であり、創業者期から二代目期への中継ぎ承継のパターンは、ドラッグストア業界の同族企業のなかでも慎重な部類に属する。承継時点の連結売上はFY20（2021年2月期）6,028億円・営業利益340億円で、創業者期に作られた東海ドミナント・関東拡張・調剤併設の3本柱は、すでに業界上位の規模を確立していた。

2022年4月、東証プライム市場および名証プレミア市場へ移行し、東証・名証の市場区分見直しに対応した。同時期、コロナ禍を経たドラッグストア業界の需要構造の変化（マスク・衛生用品・健康食品の需要急増と巣ごもり消費の継続）を受けて、スギHDは「健康管理から看取りまで」を掲げる地域包括ケア戦略を本格化した。ドラッグストア・調剤薬局・訪問看護・介護を一体運営する構想であり、店舗網の単なる拡大ではなく、医療・介護・予防の各機能を1社で抱える垂直統合型の事業構造へ転換を試みた。2023年7月の日本ホスピスホールディングスとの資本業務提携契約、同月のマレーシアALPRO ALLIANCE社との合弁会社ALPRO SUGI VENTURE設立、同年12月の薬日本堂買収（漢方領域）と、2023年は事業領域拡張のM&Aが集中した年となった。

2024年9月、北陸地方を地盤とする調剤薬局チェーンのI&H株式会社の株式を取得し子会社化、2025年2月に完全子会社化を完遂した。I&H社買収は、2007年のジャパン買収（関東進出）以来17年ぶりの大型M&Aであり、調剤事業の拠点拡大という観点では最大規模の取引である。FY24（2025年2月期）の連結売上は8,780億円・営業利益426億円・親会社株主に帰属する当期純利益257億円で、I&H社の連結寄与により調剤事業の売上は前期比+24.9%増の急伸を記録した。同時に出店は計20店舗で、M&Aと既存店舗網拡大の併走で店舗網を急速に拡張した。

連結従業員数はFY20（2021年2月期）6,710名からFY24（2025年2月期）11,820名へ4期で76.1%増加し、I&H社統合の人員寄与が大きく表れた。FY24の連結平均年間給与は8,814千円（8,814,000円）で前期FY23（2024年2月期）8,602千円から微増したが、平均勤続年数はFY22（2023年2月期）15.5年からFY23（2024年2月期）7.1年へ大きく下落し、I&H社統合に伴う勤続年数の希釈化が定量に表れている。M&A後の人材定着と組織統合は、スギHDの2025年以降の経営課題として残された。直近では筆頭株主・株式会社スギ商事が37.43%（2025年2月期）、合同会社スギアセットが5.0%と、創業家関連の保有比率は約42%まで集約され、東証プライム市場の同業他社と比較しても同族支配の度合いは高い水準で維持されている。創業者期に始まった「薬剤師夫妻の1店舗」から、同族2世代・連結売上8,780億円規模の調剤併設型ドラッグストアチェーンへの転換が、49年をかけて完了した姿である。