1937年4月、商工省と陸軍の主導で東京瓦斯電気工業の自動車部門とダット自動車製造が合同し、東京自動車工業が発足した。前身の石川島造船所はディーゼルエンジンの技術蓄積を持ち、1934年に設置された「ディーゼル機関研究委員会」が国産ディーゼル商用車の技術基盤となっていた。1938年に川崎工場を新設して車両総重量11トン超のトラック量産を開始し、1941年にはヂーゼル自動車工業と改称して軍需向け生産を全国規模で強化した。陸軍の要請で東京都日野市に戦車の専用工場を新設したが、本体のヂーゼル自動車工業は商工省管轄、日野製造所は陸軍直轄という管轄の違いから、組織内部には深刻な軋轢が生じていた。

1942年に日野製造所は日野重工業として分離され、戦後の財閥解体期にいすゞは継承した日野株式の全面売却を求められた。戦時合理化で統合されたはずの両社はここに袂を分かち、同じ国産ディーゼル商用車を主戦場とする競合他社を自ら生み出した。1949年にヂーゼル自動車工業は社名をいすゞ自動車に変更して東京証券取引所に上場し、戦前の国策統合で蓄積した工場設備と技術者集団を基盤に再出発した。1955年時点では自社の経営方針を「当社は、堅実をモットーにする会社である。眼に見えぬ合理化には、日夜、いそしんでいるが、大々的な拡張は、積極的にやらない」（臨時増刊ダイヤモンド 1955/11/20）と表現するなど、日野との市場競合を意識した堅実路線が経営の基調となった。日野の存在は、以後の経営判断を長期にわたって規定した。

戦後の民需転換を受けて1947年にディーゼル商用車の開発と量産を再開し、1953年には英国ルーツ社と技術提携して中型乗用車「ヒルマン・ミンクス」のノックダウン生産を神奈川県川崎市で開始した。1959年に投入した小型トラック「エルフ」は国産ディーゼル小型商用車の代表として宅配便や中小企業の業務用途で支配的な地位を築き、1961年にディーゼル乗用車「ベレル」を投入した。1962年には敷地34.5万坪という国内最大級の藤沢工場を神奈川県藤沢市に新設し、量産体制を整えた。1966年にはタイ国バンコク近郊に泰国いすゞ自動車を設立し、三菱商事が先行して構築していた現地販売網を基盤に現地組立生産を始めた。

1960年代後半にはトヨタや日産の乗用車攻勢が強まり、いすゞの乗用車事業への投資は逆に商用車事業の販売網整備と商品力強化を遅らせる副作用を生んだ。国内トラック市場シェアは1960年代初頭の30%台から末期には25%以下に落ち、1969年にはトラック事業が単体で赤字に転落した。1970年代初頭、米自動車大手3社の対日進出と資本自由化が迫るなか、業界紙には「トヨタ？日産？フォード？」（週刊東洋経済 1970/1/17）と資本再編を予測する見出しが掲げられ、「フォード・東洋工業、資本提携に動く」（日経 1970/1/11）の記事も並んだ。商用車専業メーカーとしての立ち位置が根底から揺らぎ、1971年にGM提携交渉が本格化する頃には、いすゞ経営陣は資本と技術の両面で外部提携が不可欠だと認識していた。

1970年11月、クライスラー=三菱重工、フォード=東洋工業に続く米三大自動車会社の対日進出として「今回いすゞの提携が決まれば自由化を前に世界の三大自動車会社がそろって対日進出することになる」（日経新聞 1970/11/1）と日経新聞紙面に記された。GMは30%の出資を要求しているとされ、読売新聞は「乗っ取り防げるか」（読売新聞 1970/11/11）と見出しを打った。荒牧寅雄社長は「入社以来43年、いすゞを愛する気持ちは誰にも負けないつもりだ。1万3000人の従業員、220の関連企業の将来のためにも、いすゞの名が消えるような提携の仕方はしない。GMだって、乗っ取りはしないとはっきりいっている」（読売新聞 1970/11/15）と従業員と世論に向けて踏みとどまる方針を発表した。

1971年9月、GMは第三者割当増資で2億6,000万株（1株78円）を払い込み、いすゞ発行済み株式の34.2%を取得して筆頭株主となった（日本企業要覧 1975年版）。GMは海外進出で100%子会社主義を貫いてきたため、いすゞへの出資をマイノリティにとどめた点は例外だった（日経ビジネス 1974/6/10）。いすゞはオペル(西独)・ボグゾール(英国)・ホールデン(豪州)と並ぶ"GMファミリー"の一員となり、主力のトラックを兄弟会社と競合しないGMの世界販売網に乗せる国際分業が成立した。GMの狙いは、有望な東南アジア市場で既に出来上がったいすゞの生産拠点を確保する点にあり、トラックとの棲み分けがいすゞの社名と独立性を残した。

提携効果はトラック輸出で先に表れた。1974年の提携3年目、GMの世界販売網に乗せた米国向け小型トラック（1トン級）はオイルショック後の燃費需要を取り込んで需要が急増し、GMルートの輸出がなければ赤字に陥っていた状況であった（日経ビジネス 1974/6/10）。1973年には小型乗用車「ジェミニ」をGMの世界戦略車Tカーの日本版として投入し、1968年発売の「117クーペ」と並ぶ乗用車部門の看板とした。同年9月には本田技研からCVCC技術を排ガス対策として導入し、1972年11月にはGM・川重・伊藤忠と日本GMアリソンを設立して商用車両用自動変速機事業へ進出した。佐野謙次郎常務は「GMとの提携のメリットは当たり前のことが抵抗なくやれるようになった点に集約される」（日経ビジネス 1974/6/10）と語った。

1982年、いすゞは総額700億〜1000億円を投入する戦略乗用車「Rカー」を年間20万台規模で米国向けに輸出する計画を決定した。当時の日経新聞には「800億〜1000億円に及ぶ投資を伴うだけにかなり背伸びした計画」「岡本利雄社長が『入社以来49年、今がいちばん苦しいとき』というように、まさに社運を賭しての決断である」（日経新聞 1982/4/28）と記された。ところが対米乗用車輸出規制が3年間の公約通り解除されず延長され、1984年度の輸出総枠185万台のうちトヨタ・日産・本田の3社で約8割を占めた。いすゞに与えられた輸出枠は「全体のちょうど1%に過ぎなかった」（日経ビジネス 1984/7/23）。「20万台輸出計画に賭けてなけなしのカネをはたいたいすゞの体力は急速に悪化した」「飛山社長にとって記念すべき年は、悪夢の年へと転落した」（日経ビジネス 1984/7/23）と報じられた。

国内乗用車市場ではトヨタと日産とホンダの寡占構造が強まり、ジェミニやアスカは独自の存在感を発揮できないまま低迷した。1993年と1994年の連続赤字を受けて、経営陣は1993年末に国内乗用車生産からの全面撤退を決定し、1996年に生産を停止した。日経ビジネスは「いすゞの悲劇は巨大企業GMとの提携にあると決めつけたら、言い過ぎだろうか」「Rカー計画を手がけた時点で、輸出規制延長の可能性はあったはず。米国でのGMの政治力を過信して、通産省さえも動かせると考えたのだとしたら、早計」「GM依存の体質は、今やいすゞの経営の隅々にまで浸透している」（日経ビジネス 1984/7/23）と10年前に警告していた構図が、そのまま1990年代後半に現実化した。撤退の判断は遅く、失われた10年のほとんどを乗用車部門の赤字で食い潰した格好となった。

2000年前後、GM本体は北米市場の収益悪化と年金債務に苦しみ、日本の資本系列各社への影響力を低下させていった。2002年、いすゞは1440億円規模の優先株を発行し、伊藤忠商事や三菱商事、日本政策投資銀行などから救済的な資本注入を受け入れた。北米市場向けSUV「アシェンダ」や「トゥルーパー」等の乗用車系商品の生産終了が相次ぎ、GM傘下で続けた小型乗用車プラットフォーム戦略は終わった。経営の重心は国内外の車両総重量11トン超と6〜11トン級のトラック、タイを軸とする東南アジア向け輸出ピックアップ、そして産業用ディーゼルエンジン事業に集中した。1984年時点で日経ビジネスが指摘したGM依存の体質を、GMの影響力低下と本業集中によっていすゞは解いていった。

2006年4月、GMはいすゞ株式の全株式を市場で売却し、長年にわたった資本関係を解消した。代わってトヨタ自動車が約5.9%の株式を取得し、ディーゼルエンジンの共同開発を含む業務提携が始動した。以後のいすゞは商用車専業メーカーとしての立ち位置を経営戦略の中核に据え、国内の車両総重量11トン超トラック市場の維持、北米向け中型商用車事業の段階的な拡大、タイを軸とする東南アジアでのピックアップ生産と輸出の強化、産業用ディーゼルエンジンの深耕という四本柱を形成した。乗用車事業を抱えていた頃と比べて製品系列は単純になったが、その分、ディーゼル技術の深耕と商用車顧客との長期取引で収益を安定させる経営に主軸を置き直した。

2006年から2010年代前半、いすゞは商用車専業という単一の事業領域に経営資源を集中させる戦略を深めた。タイ国内では既存の二つの主力工場の生産能力を連続的に拡張し、アジア太平洋向けピックアップ輸出の中核拠点と位置づけた。インドネシア、フィリピン、ベトナム、インドでも現地法人の体制整備と販売ネットワークの拡充を行った。国内では新型エルフとフォワードとギガを相次いで投入して市場シェアを維持し、産業用ディーゼルエンジンは建機・発電機メーカー向けのOEM供給を積み重ねて収益を安定させた。商用車とエンジンの二面体制による独自の収益構造が定着した。

2016年にはトヨタとの資本業務提携関係を解消し、商用車事業における連携の本質を維持しつつ経営の独立性を強めた。提携解消後もトヨタ燃料電池バス「SORA」の開発協力や、次世代燃料電池路線バス「エルガFCV」の共同開発といった個別協業は独立した形で継続した。商用車専業メーカーとしての独自性と、大手自動車メーカーとの柔軟な連携という二つの方向性を同時に追求する経営方針が定着した。1971年のGM提携で乗用車への拡張を夢見た会社が、2016年にトヨタとの資本提携を解消して独立経営に戻るまで45年を要した構図は、商用車専業が一巡して認知された結果である。営業利益は2018年3月期の1789億円をピークとして、国内景気の回復とタイ・北米の商用車需要の堅調な推移に支えられ、以後も安定して推移した。

2019年12月、いすゞはスウェーデンのボルボ・グループと戦略提携を結び、ボルボ傘下のUDトラックス株式会社の全株式を2500億円で取得すると発表した。1942年の日野分離以来、国内の車両総重量11トン超トラック市場で日野自動車という宿命の競争相手が首位を占めた構造への、半世紀以上にわたる経営上の問いへの回答となる買収である。UDトラックスは2007年にボルボ傘下に入った後も、日産ディーゼル時代からの技術資産と11トン超商用車市場での顧客基盤を保ち、国内同区分のシェアを引き上げる戦略的価値を持っていた。1971年のGM提携で34%を渡した過去とは対照的に、ボルボ提携では自ら対価を支払って資産を取り込む側に回った点で、半世紀前の受動的な資本提携とは立場が入れ替わった。

2021年4月の統合完了以後、いすゞとUDトラックスは生産・販売・開発の三分野でシナジーを本格化させ、国内販売機能の統合とアフターサービス網の共通化を行った。2023年8月には日野自動車が排出ガスデータの不正問題を受けてトヨタ傘下の三菱ふそうトラック・バスとの経営統合協議に入り、いすゞ=ボルボ=UDと日野=三菱ふそうの二大連合による新たな競争構図が浮上した。1942年の日野分離から80年を経て、いすゞはM&Aで同業の競合関係そのものを書き換え、グローバル商用車連合の一角を担う立場が国際的にも定まった。1984年に日経ビジネスが懸念した「GM依存の体質」と対照的に、今回のボルボ提携は資本とブランドの独立性を保ったまま商用車事業でのスケールメリットを取り込む設計で組まれた。