1923年の関東大震災後、貿易会社に勤めていた上野十蔵は医薬品需要の持続性に着目し、1925年3月に個人事業として中外新薬商会を創業した。ドイツのゲーへ社から医薬品の輸入代理を開始し、製造設備を持たずに市場参入する手法を選んだ。翌1926年には池袋に工場を新設して医療用注射薬「ザルソブロカノン」の製造を始め、輸入代理から製造業への転換を果たした。上野は自ら「ザルブロ一点張り」と語り、単一製品へ経営資源を集中させ、多角化よりも既存製品の製造と販売の効率化を選び続けた。ゲーへ社との輸入契約が途絶えるリスクと、少数製品への集中投資という選択が、戦前の中外製薬の骨格を決めた。

1936年に高田工場を新設して生産規模を拡大し、1943年に株式会社へ組織変更して資本調達の基盤を整えた。戦前の中外製薬は研究開発投資を限定的にとどめ、少数製品への集中投資と供給能力の積み上げで事業を運営した。上野は「書くことのできない薬は、心臓と肝臓の治療薬です」と述懐しており、研究開発力と人材の制約が製品範囲を規定していたことを本人も認めていた。輸入代理の延長線上にある事業モデルは、自前の研究基盤を持たないまま製造業へ移行するという構造的な弱さを抱えていた。戦後、上野が「日本の復興にはまず薬屋が必要」（月刊経済 1965/6）と語ったように、事業拡張の原動力は需要予測であり、自社の研究力ではなかった。

戦後、肝機能薬への医療需要が拡大するなか、東京大学の石館守三教授によるグルクロン酸研究を工業化する機会が生まれた。1950年に特許権を取得し、1951年に注射液として解毒剤「グロンサン」を発売。月産1トンへの増産を進めるさい、社内には反対論もあったが、上野は「私は確信をもっている。しかし万が一、失敗したら、私はそのおわびに私の家、屋敷を借金のカタに提供する」（ダイヤモンド 1963/3/25）と言い切って押し切った。1954年には澱粉と希硝酸による合成法が確立され、医療用から大衆薬へと市場が広がった。自社研究所からの新薬創出ではなく、外部の学術成果を製品化する手法は、戦前の輸入代理モデルを国内発の学術基盤へ置き換えたもので、研究開発投資の規模と人材の制約をそのまま抱えた選択だった。

グロンサンは中外製薬の売上の柱に育ったが、単一製品依存の高さは経営リスクとして跳ね返った。1965年には後発の田辺製薬「アスパラ」が好調な一方、対抗で投入した「オルパ」は「鳴かず飛ばず」と報じられ、「どこに『オルカ』と皮肉を言いたくなる」（月刊経済 1965/6）とまで評された。1966年にはグロンサンの販売不振で業績が悪化し、無配転落と早期退職者420名の募集に追い込まれた。この経験が研究開発の多様化と事業ポートフォリオの再考を促し、1960年に総合研究所を新設、1971年に臨床検査薬へ参入するなど製品の幅を広げる動きが始まった。ザルソブロカノンから続いた「一点張り」の運営が限界を迎え、次の軸を自前の研究から生み出す必要に迫られた時期だった。翌1970年代半ばに着手するバイオ研究は、この反省を出発点とし、無配転落の記憶が未成熟な技術領域への長期投資を支える原資となった。

1970年代半ば、中外製薬は白血球を増やす遺伝子組換え製剤「ノイトロジン」の研究に着手した。分子量は低分子薬の数十倍におよび、製造方法も未確立だった。当時のバイオ技術は基礎研究の段階にあり、製品化までの見通しも業界全体で共有されていなかった。1980年代初め、社長の上野公夫と研究開発担当役員の佐野肇は、収益化の時期が見えないバイオ研究への投資継続を決めた。後年、永山治は「その開発を続ける決断を当時の経営者がしていなかったら、いまの中外はないと思います」（HARVARD BUSINESS REVIEW 2022/12/7）と振り返っている。無配転落の記憶が新しいなかで未成熟な技術領域に資源を振り向けた判断が、次の20年の骨格を決めた。

1987年に臨床試験が始まり、1991年にバイオ製剤として上市した。研究着手から十数年を要したが、遺伝子組換え製剤の開発と製造に関する技術と人材が社内に蓄積された。この蓄積は1990年代後半に臨床段階へ入った抗体医薬「アクテムラ」の開発に直結した。同時にバイオ医薬品の事業化に必要な投資規模と時間軸の長さが浮かび上がり、自社単独で後期臨床試験から海外展開までを担う資本的な限界も見えてきた。1品目の後期臨床試験にかかる費用は数百億円規模に達し、国内中堅の中外製薬には重すぎる負担だった。創薬力を持ちながら市場への到達手段を欠くという矛盾が、2000年代の提携交渉の出発点になる。

1984年、中外製薬は米Genetics Instituteに資本参加し、造血ホルモンEPOの製造販売権を取得した。バイオ医薬品の商業化に向けた布石だったが、1987年に米アムジェン社からEPO特許をめぐる訴訟を受け、海外展開における知的財産リスクが表面化した。同年に富士御殿場研究所を新設し、1989年には米ジェンブローブ社を買収してDNA診断薬へ参入するなど、研究基盤の拡充が続いた。国内でバイオ創薬の技術を積み上げる一方、海外では単独で戦う足場を持たないという構図が鮮明になった。特許訴訟は技術の優劣ではなく訴訟コストと交渉体力で決まる面も大きく、国内単独で世界市場を狙う難しさを経営陣に突きつけた。

1992年、永山治が社長に就任し、バイオ医薬品を軸とする経営方針を打ち出した。1995年に米国現地法人を新設し、2001年に筑波研究所を開設するなど研究開発体制の整備が続いた。だが後期臨床試験の費用と海外販売網の構築には自社の資本規模を超える投資が必要で、創薬力を保ちつつ世界市場へ到達する手段を見つけることが経営課題に浮上した。世界の製薬業界は「売上高100億ドル、研究開発費20億ドル」（日経新聞 2000/1/21）を生き残りの条件とする再編圧力にさらされ、国内中堅の中外製薬は単独での成長路線と他社との結合路線の岐路に立たされた。自前で販売網を構築する道か、創薬に特化して後期開発と販売を外部へ預ける道か。永山体制の10年は、この二択を詰める期間でもあった。

2002年10月、中外製薬はスイスのロシュと戦略提携を結んだ。ロシュは公開買付けと第三者割当増資で株式の過半を取得し、2003年3月末時点の保有比率は50.13%に達した。永山治社長とフランツ・フーマーCEOは、21世紀は新薬開発の難度が上がり研究開発費も増大するとの認識を共有しており、バイオ創薬に強みを持つ両社の資源補完が提携の出発点となった。主力の腎性貧血治療剤「エポジン」の特許が2004年末に切れる事情も重なり、日経新聞は「単独では中長期の成長戦略を描けない苦しい台所事情が浮かび上がる」（日経新聞 2001/12/17）と評した。永山は当時を「確信があったわけではありません」（HARVARD BUSINESS REVIEW 2022/12/7）と述懐し、ロシュとの規模差を自ら「平幕と横綱」（日経ビジネス 2002/9/9）と表現した。自律性を条件に提示できた背景には、ノイトロジン以来のバイオ技術蓄積への外部評価があった。

提携の骨格は創薬と販売の役割分担にあった。中外製薬は創薬と初期開発へ特化し、後期臨床試験と海外販売はロシュのグローバルネットワークに委ねた。同年にはロシュ日本法人と合併し、国内でのロシュ製品販売も中外製薬が担う体制へ移った。資本の過半を外国企業に握られながら創薬機能の自律性を保つ構造は、上場維持と経営の自主性を条件に設計された。国内製薬業界で前例のない契約が、自社単独では超えられない投資規模と海外販売網の壁を一度に解く答えになった。EPO訴訟で露わになった海外単独展開の限界と、ノイトロジンで蓄積したバイオ創薬の技術基盤が、この契約設計の交渉力を裏から支えた。