2004年2月に山之内製薬と藤沢薬品工業は、2005年4月を目処とした合併に基本合意したことを発表した。新会社の商号は「アステラス製薬株式会社」に決定し、2005年4月をもって合併した。
2005年を前後して国内の製薬業界では大規模な再編が進行した。医療用医薬品の開発に際して、開発費が高騰する趨勢の中で、グローバルで製薬業界の再編が進行。国内の医薬品メーカー（創薬企業）においても、巨額化する医療用医薬品の製造に対応するために、有力企業の合併が選択肢として浮上した。
国内の医薬品業界では、2005年4月にアステラス製薬（山之内製薬＋藤沢薬品工業）が発足したのに加え、2005年9月には第一三共（第一製薬＋三共）、2005年10月には大日本住友製薬（大日本製薬＋住友製薬）、2007年には田辺三菱製薬（田辺製薬＋三菱ウェルファーマ）がそれぞれ発足し、業界再編が進行した。
業界再編の流れに対して、独立経営の道を選んだ医薬品大手メーカー（創薬）は、武田薬品および塩野義製薬、外資企業からの出資を受ける道を選択したのが中外製薬であり、それぞれの企業で打ち手が割れた。
アステラス製薬の発足に際して、合併比率は山之内製薬1に対して、藤沢薬品工業0.71に決定され、山之内製薬にとって有利な合併比率となった。ただし、合併時点における経営体制は2社から取締役（社内）がそれぞれ均等に選出されており、名目上は対等合併の形をとった。
アステラス製薬は約3500億円で米OSI社の買収（TOB）を決定。OSIはがん治療剤「タルセバ」をグローバルに展開しており、アステラス製薬としては手薄であった「がん」における治療薬の拡充を狙った。
米国の医薬品ベンチャー企業・Audentes社を約3062億円（子会社取得による支出）で買収。同社では、希少疾患を対象とした治療薬「AT132」を開発中であり、開発の進展を見据えて買収を決定した。
ところが、2021年にAT132の臨床試験において死亡事例が発生。臨床試験の中断が決まり、2021年度にアステラス製薬はAT132の開発計画の修正による減損損失として312億円を計上した。
2023年にアステラス製薬（岡村直樹・社長）は、米国IVERIC bio社の買収を決断。取得価格は7641億円であり、明日テラスの歴史において最大規模の買収額となった。
IVERIC社は従業員数300名未満の中堅企業であったが、米国において加齢黄斑変性治療薬「ACP」の承認が目前となっていた。患者数も米国において100万人〜200万人と言われ、高齢化とともに患者数が増加するため、市場拡大が予想される治療薬であった。このため、アステラス製薬は米国における承認を期待し、巨額買収に踏み切った。
アステラス製薬としては、2027年にイクスタンジの特許が失効するため、次の大型新薬の確保が最重要経営課題となっていた。