1878年3月、初代塩野義三郎が大阪・道修町で薬種問屋を創業した。当初の取扱いは和漢薬だったが、1886年から1897年にかけて取扱品目を洋薬に転換し、欧米の商社と直接取引を始めた。江戸期以来の漢方流通の中心地で、卸の本流から外れる選択だった。当時の道修町は和漢薬の集散地として確立しており、洋薬への切り替えは既存の取引網を一度捨てることを意味した。明治期の日本では西洋医学の制度化が進み、医薬の需要構造が漢方から洋薬へ移る過渡期にあった。塩野義三郎はその潮目に、道修町の古い流通網ではなく欧米商社との直取引に賭け、問屋業の顔をしながら洋薬の窓口を内に抱え込んだ。

この転換が、のちの自社製造への布石となった。洋薬を扱うには成分分析と品質管理の知識が必要で、問屋業務のなかで製薬の基礎が蓄積された。1910年2月、塩野製薬所を建設して問屋業から自社製造へ進出した。販売と製造を社内に併せ持つ二段階の体制が、製薬専業企業としての出発点となった。和漢薬の流通から洋薬の製造へという業態転換は近代日本の医薬流通史でも早い時期にあたる動きで、創業から30年あまりで問屋から製造業への重心移動が一段落した。明治末の製薬業はドイツ製の輸入原料に依存する脆弱な構造で、自社で原料から製剤まで手掛ける企業は少なかった。

1919年6月、資本金150万円で株式会社塩野義商店に改組した。個人商店から近代的な株式会社への移行であり、資本市場からの調達と経営の継続性を担保する組織形態を備えた。1922年5月には神戸醋酸工業の土地・建物を買収して杭瀬工場を発足させ、製造拠点を関西圏に複数化した。問屋と工場が並存する商店組織から、製造を中核とする企業組織への脱皮が進んだ時期にあたる。大正期は第一次世界大戦でドイツからの医薬品輸入が途絶し、国産化への圧力が高まった時期で、道修町の老舗問屋がこぞって製造業へ主力を移す流れが起きていた。塩野義もその潮流のなかで株式会社化と工場増設を重ね、製造能力の増強で販売力を裏打ちする構造を築き直した。

1943年7月、戦時下で社名を「塩野義製薬株式会社」に改称した。「商店」から「製薬」への商号変更は、製造業としてのアイデンティティを社名で明確化する宣言だった。戦時統制下では医薬品が軍需資材として位置付けられ、製薬専業の旗印を立てることが事業継続の前提でもあった。1945年8月には塩野義化学を合併して赤穂工場として発足させ、1946年1月に滋賀県へ油日農場を開設して薬用植物研究を開始した。敗戦直後、3代目塩野孝太郎は幹部に「今後は世界が相手になることだ。われわれは何事も、国際水準を目標に努力し、精進しなければ生き残ることはできない」（ダイヤモンド臨時増刊 1967/2/25）と訓示している。問屋出自の販売力に、自社製造と原料研究を縦に積み上げた企業形態が、戦後の上場企業塩野義となった。

1949年5月、東京・大阪両証券取引所に株式上場した。戦後復興期の上場企業の一社として、公的資本市場から資金を調達する道を得た。続く20年間は国内製造拠点の整備に資源を集中させた。1963年12月に台湾塩野義製薬を設立して初の海外子会社を持ったものの、当時の国内市場は1961年に始まった国民皆保険制度の拡大期にあり、海外展開よりも国内供給能力の増強が経営の優先課題だった。高度成長期の医薬品需要は二桁成長で膨らみ続け、保険財源に支えられた処方薬市場の拡大は製薬各社に安定した投資機会を与えた。国内工場の積み増しが最も合理的な投資先だった時代である。

1962年、3代目塩野孝太郎は自社スタッフに「シオノギの歴史も、日本の製薬業の歴史も、いや日本の産業の歴史も、人真似の歴史であったといっても過言ではないと思います」「しかし、数年前にシオノギは、はっきりとその方針を転換した」（読売新聞 1962/3/1）と語り、独自品開発と研究所の整備を経営の軸に据えた。1968年3月に摂津工場、1976年8月に日亜薬品工業（後のシオノギファーマ）、1983年3月に岩手県の金ケ崎工場を相次いで建設した。1998年8月の武州製薬設立まで、国内製造の拡張が経営判断の中心を占めた。1999年4月に塩野元三が社長に就任し、創業家出身の経営者として問屋以来の社風と研究開発志向の橋渡しに当たった。中枢神経系・抗菌薬・循環器など複数領域に新薬を持つ国内中堅であった時期で、特定領域への特化という発想はまだ前面に出ていなかった。

2001年2月、シオノギUSAを米国に設立し、本格的なグローバル展開への足掛かりを築いた。海外を商社経由のライセンスアウト中心から、自社販売を視野に入れた直接拠点モデルへ転換する起点となった。それまでの塩野義は中枢神経・抗菌薬・脂質異常症など複数領域に製品を持つ多角的な研究開発企業だったが、米国市場で自社販売するには領域を絞らなければ営業組織が成立しないという構造的な制約に直面した。米国の医薬営業は疾患領域ごとに専門MRを配置するのが標準で、領域数を減らさない限りコスト構造が成立しなかった。国内中堅の売上規模で米国の多領域営業を維持するには、数百人単位のMR組織と数年分の先行投資が必要で、当時の塩野義にとって手の届かない選択肢だった。

2008年3月期の連結売上高は2,142億円、営業利益403億円、営業利益率18.8%だった。国内中堅製薬として安定した収益を上げていたが、この規模で米国の領域別営業組織を多領域に展開するのは現実的ではなかった。1998年には日経産業新聞が「塩野義は市場が縮小した抗生物質を主力製品としているうえ、国際化も立ち遅れ気味」（日経産業新聞 1998/7/3）と指摘しており、単一領域依存と海外の弱さは業界内で共通認識となっていた。同期に総資産4,137億円・自己資本3,419億円まで積み上がった財務余力をどこに振り向けるかが、次の経営者に委ねられた。多領域に薄く展開し続けるか、領域を絞って世界で戦える形にするか、その分岐が2008年に置かれた。同時期、武田は2008年にミレニアム・ファーマシューティカルズを約88億ドルで買収するなど、日本勢の選択は両極に割れた。

2008年4月、手代木功が社長に就任した。塩野元三の後任として研究開発部門出身の経営者がトップに立つ交代であり、創業家経営からの転換点となった。手代木は就任直後から「感染症に特化することで世界で戦える研究開発力を持つ。疾患領域の選択と集中を徹底する」（ダイヤモンド・オンライン 2019/6/14）という方針を打ち出し、疾患領域の選択と集中を経営の旗印に据えた。多領域に薄く広がっていた研究開発資源を、感染症という一領域に集約する判断である。国内製薬の多くが生活習慣病やがんなど市場規模の大きい領域を選ぶなか、塩野義は市場が相対的に小さく競合も薄い感染症を主戦場に据え直した。

同年10月、米サイエルファーマを買収（のちにシオノギファーマINCに商号変更）した。2001年に設立したシオノギUSAと合わせ、米国における自社販売拠点を構築する動きが始まった。手代木は当時「欧州での販売網構築より、まず日米で存在感を高めることを優先したい。サイエルの販売網で、塩野義が開発を進めているパイプラインはかなりカバーできるとみている」「クレストール一品目だけで欧米に進出していくのはリスクが大きすぎた」（日経産業新聞 2008/9/2）と説明した。国内製薬業界では武田・アステラス・第一三共がM&Aで欧米メガファーマ化を志向していたが、塩野義はその逆を行き、領域を絞り込むことで自社販売可能な規模に留めるモデルを選んだ。多くを切り捨てる代わりに、感染症の研究と販売で世界に通用する形を作る賭けが、ここから10年以上かけて検証される。

2008年から塩野義の利益構造は、自社販売によるトップライン拡大ではなく、HIVフランチャイズからのロイヤリティ収入を軸に組み替えられた。塩野義が創出したインテグラーゼ阻害薬ドルテグラビルがGSKとの合弁会社ViiV Healthcare経由で世界販売されるようになり、2009年3月期に320億円だった営業利益は、2014年3月期に635億円、2018年3月期には1,152億円まで拡大した。同期の売上は2,275億円から3,446億円までしか伸びておらず、売上の伸びの倍以上のペースで利益が積み上がった。販売費を増やさずに利益が拡大する構造は、自社販売の断念とロイヤリティ収入を軸に据えた事業設計の帰結だった。塩野義が米国で自社販売拠点の拡張を抑え続けた判断は、結果として利益率の押し上げに直結した。2015年には日経産業新聞が「手代木の狙いは的中した」（日経産業新聞 2015/4/13）と特許切れ回避策を評した。

2018年3月期の営業利益率は33.4%、2019年3月期は売上収益3,637億円・営業利益1,385億円で営業利益率38.1%に達した。同期の自己資本は6,673億円、有利子負債は社債9億円のみまで圧縮された。2008年3月期に1,150億円あった有利子負債を10年で実質ゼロにしつつ、自己資本は3,419億円から6,673億円へほぼ倍増した。事業構造としては、感染症と中枢神経の研究開発組織を国内中堅規模で維持し、グローバル販売はViiV経由のロイヤリティに任せる軽量モデルが完成した。国内製薬のなかでも突出して高い利益率は、自前で海外販売網を抱えない代わりに創薬のロイヤリティで稼ぐというレアな形の帰結だった。製薬業界では通常、トップラインの拡大と販売網の拡張が比例するが、塩野義はその連動を断ち切った。

2011年7月、大阪府摂津市に医薬研究センターを建設し、創薬研究機能を一拠点に集約した。多領域に分散していた研究組織を物理的に一カ所へ統合することで、感染症特化戦略を組織の物理層から強制した格好となった。2016年1月にシオノギヘルスケアを設立し、2016年4月にOTC事業を承継した。医療用医薬品とコンシューマーヘルスケアを別会社に切り分け、医療用は感染症フランチャイズに集中させる事業区分をした。米サイエルファーマを基盤とするShionogi Inc.を米国の販売拠点として再編し、海外販売の核に据えた。研究・販売の両面で、感染症特化の執行体を明示的に切り出す作業が並行した。

2018年10月にシオノギファーマを設立し、2019年4月に複数の製造子会社を統合して医療用医薬品の製造機能を集約した。受託製造を視野に入れた製造体制の独立化であり、研究・販売・製造を機能別に分社化する構造が整った。2020年8月に平安保険との合弁で平安塩野義（香港）、同年11月に平安塩野義（中国）を設立し、中国市場への本格進出を開始した。当初はジェネリックを中心とする計画で、新薬モデルへの書き換えは2022年以降の判断として現れる。研究・製造・販売・地域子会社を機能別に切り分ける動きは、感染症一本に絞ったあとの経営資源配分を組み直す再編だった。国内組織の骨格が先に固まり、次の10年で新規領域を取り込む土台が整った段階にあたる。

2022年11月22日、新型コロナ治療薬ゾコーバ（エンシトレルビル）が国産初の経口COVID-19治療薬として緊急承認制度に基づき承認された。緊急承認制度を初適用された案件で、Phase 3結果を待たずに継続審議となった経緯を経ての承認だった。日本政府による1,000億円の買上が同四半期に計上され、2023年3月期の売上収益は4,267億円（27.3%増）、営業利益1,490億円（35.1%増）、当期利益1,850億円となり、いずれも創業以来の過去最高を更新した。年間1,000万人分の自社生産を準備していた製造体制が、緊急承認後の政府買上に即応できた。製造の先行投資を承認前から走らせた判断が、そのまま政府調達の即時計上に直結した形となる。

塩野義の従来の最高売上は2002年の4,202億円で、売上の最高更新は20年越しの達成だった。手代木は「やっとここで売上もある程度上がってくるような会社を目指せる体制になってきた」（決算説明会 FY22）と振り返っている。2008年の社長就任から14年を経て、感染症特化戦略はロイヤリティによる利益改善だけでなく、自社品の売上による成長としても表れた。研究開発費は1,000億円超に達し、利益と投資が同時に回り始めた時期と言える。同年6月には手代木が代表取締役会長兼社長CEOに就任し、ゾコーバ事業化のさなかで経営権限の集中体制が整えられた。中堅製薬が国の感染症政策の当事者に立つという、創業から144年で初めての位置取りでもあった。